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| Posted: August 10 2009 at 11:11am
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08-2009 - Club de lecture de la SCR
Article de synthèse par MARIE HUDSON, médecin |
Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. (Azathioprine ou méthotrexate en traitement d’entretien pour la vasculite associée aux ANCA). Pagnoux, C. et al. N Engl J Med 2008;359, 2790–2803
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Objectifs d’apprentissage :
- Comprendre l’innocuité du méthotrexate et de l’azathioprine en traitement d’entretien dans la vasculite associée aux ANCA.
- Connaître l’efficacité du méthotrexate et de l’azathioprine en traitement d’entretien dans la vasculite associée aux ANCA.
- Analyser les questions d’ordre méthodologique susceptibles d’influer sur les résultats d’une étude randomisé
Cette étude, réalisée par le Groupe français pour l’étude de la vasculite, s’est déroulée selon un protocole prospectif, ouvert, multicentrique, qui comparait l’innocuité de l’azathioprine à celle du méthotrexate en traitement d’entretien chez des patients souffrant d’une vasculite associée aux ANCA. Les investigateurs ont posé l’hypothèse selon laquelle le méthotrexate serait plus sécuritaire que l’azathioprine.
Sujets de l’étude – Patients présentant une granulomatose de Wegener ou une polyangéite microscopique nouvellement diagnostiquées, traités au moyen d’un schéma d’induction à base de corticostéroïdes à forte dose et de cyclophosphamide et entrés en rémission dans les six mois suivant le diagnostic. Aucun sujet n’a été exclu pour dysfonction rénale et les taux de créatinine moyens chez les patients étaient de 175,8 (± 189,7) au moment du diagnostic et de 128,7 ± 78,5 µmol/L au moment de la randomisation. |
Intervention – Traitement ouvert par méthotrexate (débuté à raison de 0,3 mg/kg/semaine et augmenté de 2,5 mg à 25 mg/semaine toutes les semaines) ou par azathioprine (2 mg/kg/j) pendant 12 mois, suivi d’un sevrage échelonné sur trois mois. Les patients traités par méthotrexate recevaient concomitamment de l’acide folique ou folinique. Les patients qui présentaient des numérations de CD4 faibles recevaient un traitement prophylactique contre la PPC. Tous les patients ont reçu quotidiennement pendant deux autres années suivant l’arrêt du traitement d’entretien, du triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Randomisation – À partir d’un site central, les patients ont été assignés à des groupes permutés de six. On ne mentionne pas si l’assignation s’est faite à l’insu.
Paramètres – Le paramètre principal était défini par un événement causant la mort ou entraînant l’arrêt d’un médicament de l’étude (à la discrétion du médecin traitant). Les paramètres secondaires incluaient les réactions indésirables graves et la rechute
Analyse statistique – L’analyse a été faite sur la base de l’intention de traiter, au moyen de techniques d’analyse de la survie.
Résultats - Parmi les 201 patients sélectionnés et les 159 patients admissibles, 126 (79 %) ont connu une rémission, ont été assignés aléatoirement à l’un des médicaments de l’étude, en deux groupes de 63 patients chacun et ont été suivis en moyenne pendant 29 ± 13 mois. À noter, les patients du groupe sous azathioprine présentaient plus de lésions pulmonaires et plus de C‑ANCA, deux facteurs susceptibles d’aggraver le pronostic. Le paramètre principal a été atteint chez sept patients sous azathioprine et chez 12 patients sous méthotrexate (risque relatif pour le méthotrexate, 1,65, intervalle de confiance à 95 %, 0,65 à 4,18, p = 0,29). Un décès est survenu dans le groupe sous méthotrexate. On a dénombré 11 réactions indésirables graves dans le groupe sous méthotrexate, contre sept dans le groupe sous azathioprine (18 % vs 8 %, p = 0,11). On a recensé 23 rechutes dans le groupe sous azathioprine, contre 21 dans le groupe sous méthotrexate (36 % vs 33 %, p = 0,71) et le temps moyen avant une rechute a été similaire dans les deux groupes (21 ± 14 mois).
Commentaires – Dans l’ensemble, cette étude a été bien conçue, réalisée avec rigueur, et elle a conduit à des résultats importants. Il reste deux questions cruciales à résoudre. Premièrement, compte tenu de l’emploi répandu du méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde et du fait qu’il est généralement considéré relativement sécuritaire et bien toléré pour cette indication, les conclusions de cette étude sont relativement surprenantes. La toxicité accrue associée au méthotrexate pourrait-elle être liée au fait que les patients avaient tous déjà reçu un traitement par cyclophosphamide? Ou, compte tenu que le protocole de l’étude ne prévoyait aucun ajustement pour la dysfonction rénale, la toxicité du méthotrexate pourrait-elle être due à une posologie excessive? Ensuite, bien que les investigateurs reconnaissent que le protocole ouvert ait délibérément été choisi pour des raisons de commodité (logistique et financière), les biais inhérents au caractère ouvert du protocole pourraient aussi expliquer les résultats obtenus. Indépendamment de ces lacunes, cette étude fournit des preuves raisonnables selon lesquelles l’azathioprine et le méthotrexate semblent des solutions de rechange similaires pour le traitement d’entretien chez les patients souffrant de granulomatose de Wegener et de polyangéite microscopique après une rémission initiale. Il faut individualiser le traitement et choisir un des deux médicaments, du moins en partie, selon la fonction rénale du patient.
Full Text of Article (adobe PDF) - Click HERE
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ABSTRACT
Azathioprine or Methotrexate Maintenance for ANCA-Associated Vasculitis
Christian Pagnoux, M.D., M.P.H., Alfred Mahr, M.D., Ph.D., Mohamed A. Hamidou, M.D., Jean-Jacques Boffa, M.D., Marc Ruivard, M.D., Jean-Pierre Ducroix, M.D., Xavier Kyndt, M.D., François Lifermann, M.D., Thomas Papo, M.D., Marc Lambert, M.D., Ph.D., José Le Noach, M.D., Mehdi Khellaf, M.D., Dominique Merrien, M.D., Xavier Puéchal, M.D., Ph.D., Stéphane Vinzio, M.D., Pascal Cohen, M.D., Luc Mouthon, M.D., Ph.D., Jean-François Cordier, M.D., Loïc Guillevin, M.D., for the French Vasculitis Study Group
Background Current standard therapy for Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis combines corticosteroids and cyclophosphamide to induce remission, followed by a less toxic immunosuppressant such as azathioprine or methotrexate for maintenance therapy. However, azathioprine and methotrexate have not been compared with regard to safety and efficacy.
Methods In this prospective, open-label, multicenter trial, we randomly assigned patients with Wegener's granulomatosis or microscopic polyangiitis who entered remission with intravenous cyclophosphamide and corticosteroids to receive oral azathioprine (at a dose of 2.0 mg per kilogram of body weight per day) or methotrexate (at a dose of 0.3 mg per kilogram per week, progressively increased to 25 mg per week) for 12 months. The primary end point was an adverse event requiring discontinuation of the study drug or causing death; the sample size was calculated on the basis of the primary hypothesis that methotrexate would be less toxic than azathioprine. The secondary end points were severe adverse events and relapse.
Results Among 159 eligible patients, 126 (79%) had a remission, were randomly assigned to receive a study drug in two groups of 63 patients each, and were followed for a mean (±SD) period of 29±13 months. Adverse events occurred in 29 azathioprine recipients and 35 methotrexate recipients (P=0.29); grade 3 or 4 events occurred in 5 patients in the azathioprine group and 11 patients in the methotrexate group (P=0.11). The primary end point was reached in 7 patients who received azathioprine as compared with 12 patients who received methotrexate (P=0.21), with a corresponding hazard ratio for methotrexate of 1.65 (95% confidence interval, 0.65 to 4.18; P=0.29). There was one death in the methotrexate group. Twenty-three patients who received azathioprine and 21 patients who received methotrexate had a relapse (P=0.71); 73% of these patients had a relapse after discontinuation of the study drug.
Conclusions These results do not support the primary hypothesis that methotrexate is safer than azathioprine. The two agents appear to be similar alternatives for maintenance therapy in patients with Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis after initial remission. (ClinicalTrials.gov number, NCT00349674 [ClinicalTrials.gov] .)
Edited by elisia - August 11 2009 at 5:47pm
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